試験方法

ARAMISのデザインシェーマ(海外データ・日本人データを含む)

図解

ARAMISの概略

目  的

ハイリスクの遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌患者を対象として、無転移生存期間(MFS)についてニュべクオのプラセボに対する優越性を検討する

対  象

化学療法歴のないPSA倍加時間(PSADT)が10ヵ月以下の遠隔転移を有しない*1去勢抵抗性前立腺癌患者

投与方法

ニュベクオ群又はプラセボ群に2:1の割合で無作為化し、アンドロゲン除去療法(ADT)継続下で盲検にて投与

  • ●ニュベクオ群 : ニュベクオ600mgを1日2回食後に経口投与+ADT
  • ●プラセボ群 : プラセボを1日2回食後に経口投与+ADT

遠隔転移が確認されるまで、または忍容できない有害事象が認められるまで投与を継続

評価項目

  • [主要評価項目] 無転移生存期間(MFS)*2
  • [副次評価項目] 全生存期間(OS)、疼痛増悪までの期間、化学療法の初回開始までの期間、症候性骨関連事象(SSE)発現までの期間
  • [その他の評価項目] 無増悪生存期間(PFS)、PSA増悪までの期間、PSA奏効率、前立腺癌関連の侵襲的治療開始までの期間、抗腫瘍薬による後治療開始までの期間、QOL など
  • [安全性の評価項目] 有害事象、バイタルサイン、心電図、理学的検査、臨床検査

解析計画

  • MFS の解析は約385 件のイベントが観察された時点で実施し、正式な中間解析は計画していなかった。
  • 主要評価項目・副次評価項目の群間比較は、層別化因子を用いた層別log-rank test(有意水準:両側0.05)により解析した。また、Kaplan-Meier 法を用いて中央値(95%CIを含む)を推定し、ハザード比(95%CIを含む)を層別Cox 比例ハザードモデルにより算出した。
  • 日本人患者のサブグループ解析は本邦での製造販売承認申請にあたって実施し、承認審査の過程で評価を受けた。有効性主要評価項目の群間比較は、非層別log-rank testにより解析した。また、Kaplan-Meier法を用いて中央値(95%CIを含む)を推定し、ハザード比(95%CIを含む)を非層別Cox比例ハザードモデルにより算出した。
  • MFS とOS については、患者背景別のサブグループ解析を行うことが事前規定されていた。
  • 副次評価項目は、MFS 解析時に中間解析を行い、それ以降に最終解析を行うことが事前に規定された。中間解析の実施に伴う第一種の過誤確率の制御には、rho-family spending function(rho=10)を用いた。有意水準は試験全体(中間解析及び最終解析)で両側0.05 と設定し、最終解析は両側0.0498 と設定した。最終解析は、約240 件の死亡が観察された時点で実施することが事前に計画されていた。
  • 副次評価項目は、逐次的ゲートキーピング法を用いて解析した(順序:OS→疼痛増悪までの期間→化学療法の初回開始までの期間→SSE 発現までの期間)。
  • 試験薬投与開始から試験薬投与終了後30 日までに発現した有害事象を試験薬投与下で発現した有害事象(TEAE)とした。
  • *1: 試験薬投与開始前42日以内に撮像した画像(骨シンチグラフィー、CT/MRI)で検知可能な転移が存在する患者、又は転移の既往のある患者は除外された
    (ただし、大動脈分岐部下の短径2cm未満の骨盤内リンパ節転移は許容)。
  • *2: 無作為化時点から、転移が確認された日または死亡日(死因は問わず)のいずれか早い時点までの期間と定義した。

MFS:Metastasis-Free Survival  PSADT:PSA Doubling Time  SSE:Symptomatic Skeletal Event

 

  • 1) バイエル薬品社内資料[遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験(試験17712)]承認時評価資料
  • 2) バイエル薬品社内資料[遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験(試験17712)(日本人データ_臨床的有効性)]承認時評価資料
  • 3) バイエル薬品社内資料[遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験(試験17712)(日本人データ_臨床的安全性)]承認時評価資料
  • 4) バイエル薬品社内資料[遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験(試験17712)治験薬と関連のあるTEAEの発現例数及び割合]承認時評価資料
  • 5) Fizazi K, et al.: N Engl J Med., 383; 1040-1049(2020)本研究はバイエル、共同開発したOrion Corporation Orion Pharma(Orion社)の資金により実施された。著者には、バイエル、Orion社から講演料・コンサルタント料等を受領した者、およびバイエルの社員3名、Orion社の社員2名が含まれる。
  • 6) Uemura H, et al.:Int J Clin Oncol., 26; 578-590(2021)本研究はバイエル、共同開発したOrion Corporation Orion Pharma(Orion社)の資金により実施された。著者には、バイエル、Orion社から講演料・コンサルタント料等を受領した者、およびバイエルの社員2名、Orion社の社員1名が含まれる。